| Figure 3.1: Évolution du nombre de cas de tuberculose à culture positive à la Pitié–Salpêtrière de 1972 à 1995 |
Les cas de tuberculose à culture positive |
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En 1993, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a déclaré que la tuberculose était une urgence absolue. C’était la première fois dans l’histoire de l’OMS qu’une telle déclaration d’urgence était faite. Dans le contexte mondial d’extension rapide de la pandémie mondiale d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), la déclaration de l’OMS se justifie pleinement en raison de l’accroissement régulier du nombre de cas de la tuberculose à l’échelle mondiale, de la fréquence des échecs thérapeutiques et de l’augmentation de la résistance aux antibiotiques qui en résultait.
Même dans les pays industrialisés où la tuberculose paraissait maîtrisée et le nombre de cas annuels de tuberculose régressait de 6 à 8% par an depuis l’introduction de l’isoniazide en 1952, on a assité à un arrêt de la régression, voire même à une augmentation du nombre des cas. Dans ces pays, il est convenu de rapporter l’excès de cas observés par rapport aux cas prévus à plusieurs facteurs : la pandémie d’infection à VIH, l’immigration d’un nombre important de sujets en provenance des pays à forte endémie et les difficultés socio–économiques qui frappent une proportion notable de la population.
C’est dans ce contexte que nous avons analysé l’évolution de la tuberculose à la Pitié–Salpêtrière de 1972 à 1995.
Après avoir relevé tous les cas de tuberculose confirmés par culture, nous avons étudié l’évolution annuelle de leur nombre, de leurs caractéristiques cliniques et démographiques, de leur sensibilité aux antibiotiques et leurs relations avec la séropositivité pour le VIH. Bien que le nombre et la nature des cas de tuberculose hospitalisés soient le reflet biaisé de la situation réelle dans la population générale, leur étude à la Pitié-Salpêtrière se justifie pour plusieurs raisons : le diagnostic bactériologique de la tuberculose a reposé sur des techniques restées similaires durant la période considérée, les informations cliniques et démographiques ont été recueillies de façon prospective et standardisée et, finalement, le rôle de la Pitié-Salpêtrière a été capital dans la prise en charge des malades atteints de SIDA. L’étude entreprise confirme les principales caractéristiques actuelles de la tuberculose en France et apporte nombre d’éléments nouveaux en rapport avec la co-infection à M.tuberculosis et VIH.
La tuberculose a été décrite depuis le temps d’Hippocrate sous le terme grec de <<phtisis>>, avec une connotation de dépérissement progressif des malades qui en étaient atteints. Aristote avait soupçonné sa nature contagieuse, observant <<l’air pernicieux>> et la <<production de maladie>>. Cependant, la tuberculose n’a été reconnue comme problème majeur de Santé publique qu’à partir de la révolution industrielle. Au 18eme et au 19eme siècle la tuberculose était responsable de 25% des décès dans les villes européennes [32].
Le caractère microbien de la tuberculose, soupçonné dès 1865 par Villemin, a été formellement démontré en 1882 par Robert Koch qui colore et fait pousser le bacille responsable sur sérum coagulé. La même année, Ehrlich met en évidence son acido–alcoolo–résistance qui est révélée dès 1883 par la méthode de coloration de Ziehl et Neelsen. En 1887, Nocard et Roux montrent que l’addition de glycérine stimule la croissance du bacille. En 1889-1890, les travaux de Rivolta et de Maffucci conduisent à différencier le bacille tuberculeux aviaire du bacille tuberculeux humain et, en 1896, ceux de Theobald Smith, le bacille tuberculeux bovin du bacille tuberculeux humain. Les bacilles tuberculeux pathogènes, humain, bovin et aviaire, sont dès lors individualisés.
De nombreux bacilles acido–alcoolo–résistants présents dans l’environnement, appelés bacilles paratuberculeux, sont également décrits. En 1953, Buhler et Pollak découvrent le pouvoir pathogène occasionnel de certaines espèces de bacilles paratuberculeux, qui changent de nom et s’appellent désormais mycobactéries atypiques.
De 1908 à 1920, Calmette et Guérin mettent au point le vaccin qui porte leurs noms, le bacille de Calmette et Guérin (BCG), employé pour la première fois en 1921. En 1944, Waksman découvre la streptomycine, premier antibiotique actif sur le bacille tuberculeux. Puis viennent, en 1949, l’acide para-amino-salicylique (PAS), en 1952, l’isoniazide et, après plusieurs autres antibiotiques d’intérêt secondaire, la rifampicine en 1967.
En 1968, enfin, Castets, Boisvert, Grumbach, Brunel et Rist [14] décrivent une variété africaine de bacille tuberculeux, élevée rapidement au titre d’espèce sous le nom de Mycobacterium africanum. D’abord séparés en espèces différentes, M.tuberculosis, M.bovis, et M.africanum, sont maintenant regroupés sous le nom de complexe tuberculosis en raison de plus de 95% de similarité génomique.
Le diagnostique bactériologique comprend plusieurs étapes : (1) le prélèvement du produit pathologique, (2) l’examen microscopique (3) la culture, qui est la méthode de référence (4) l’identification (5) et l’antibiogramme auxquelles s’ajoutent les méthodes de détection rapide par amplication génomique par polymérisation en chaine (PCR). Ces dernières méthodes ne seront pas envisagées ici.
La décontamination est suivie de centrifugation à 3000 g pendant 15 minutes. Un contrôle de la technique de décontamination s’impose : il faut qu’il y ait 2 à 4% de cultures souillées, pour témoigner que la technique de décontamination est ni trop faible et laisse survivre des bactéries contaminantes, ni trop forte et détruit les bacilles tuberculeux.
La maladie tuberculeuse est le plus souvent pulmonaire : l’infection se fait par inhalation de bacilles virulents qui vont se loger dans l’alvéole pulmonaire où ils sont phagocytés par les macrophages alvéolaires. A ce stade, il n’y a ni expression clinique, ni expression radiologique : c’est le stade de primo–infection qui se traduit par des phénomènes immunitaires à type d’hypersensibilité retardée avec virage des tests tuberculiniques. L’évolution vers le stade maladie ne se fait, en moyenne, que dans 10% des cas : il y a alors multiplication intense des bacilles, réactions immunitaires importantes et par suite caséification des lésions (caseum : lésion spécifique de la tuberculose) qui entraine la nécrose totale des cellules. Les lésions caséeuses solides (nodules) peuvent évoluer vers la liquéfaction et se vider dans les bronches avec formation de cavernes. Les cavernes sont les lésions les plus riches en bacilles (108 bacilles environ), donc les sources de contamination pour l’entourage des malades et sont les plus difficiles à traiter en raison du risque de sélection de bacilles résistants aux antibiotiques. Dans les tuberculoses extra-pulmonaires, qui font suite à une dissémination hématogène des bacilles, les lésions sont presque toujours fermées et peu riches en bacilles. D’autre part, en cas de co–infection par le VIH, la progression vers le stade maladie est souvent accélérée [26], et les localisations extrapulmonaires, qui témoignent d’une dissémination hématogène des bacilles, sont plus fréquentes.
Les signes spécifiques de la tuberculose pulmonaire sont la toux prolongée pendant plus de 15 jours, les hémoptysies et les douleurs thoraciques. Il sont habituellement associés à un ensemble de signes généraux non spécifiques (asthénie, amaigrissement, anoréxie et fièvre vespérale). Ce sont eux qui motivent l’examen radiographique pulmonaire et la recherche de bacilles dans les sécrétions bronchiques.
La recrudescence de la tuberculose dans les pays en développement et dans les pays industrialisés dont la France est devenue un sujet d’inquiétude pour les spécialistes, les politiciens, et le public [2]. Les causes évoquées pour expliquer cette recrudescence sont l’épidémie d’infection par le VIH, la migration importante des populations, et l’augmentation de la résistance à plusieurs antibiotiques antituberculeux [4, 7, 11, 12, 15, 24].
Au début des années 1980, l’intérêt porté à la tuberculose dans les pays industrialisés avait presque totalement disparu pour se porter sur les maladies respiratoires chroniques non transmissibles. On pensait que la régression se poursuivrait et que <<la tuberculose n’était pas ancrée chez l’homme d’une façon permanente et irrévocable>>. La date de l’éradication avait même pu être estimée à l’année 2020 dans les pays développés, si la diminution régulière de 5 à 7,5% de l’incidence annuelle se poursuivait. Ces prédictions ont évidemment généré un grand désintérêt pour la tuberculose dans les pays industrialisés. Ce désintérêt a maintenant disparu en raison de l’arrêt de la régression de la tuberculose dans la majorité de ces pays.
Dans les pays en développement, la tuberculose reste une des maladies dont la morbidité et la mortalité sont les plus élevées. L’OMS estime que 1,7 à 2 milliards d’êtres humains [2] sont infectés par M. tuberculosis et que, chaque année, 7 à 8 millions d’entre eux font une tuberculose maladie, et presque 3 millions en meurent (tableau 1.1).
Tableau 1.1: La tuberculose dans le monde : estimation OMS pour l’année 1990
Région Population infectée Nouveaux cas Décès (million) Afrique 171 1 400 000 660 000 Amériques1 117 560 000 220 220 Méditérranée orientale 52 594 000 160 000 Sud–Est asiatique2 426 2 480 000 940 000 Pacifique occidental 574 2 560 000 960 000 Europe et autres pays industrialisés3 382 410 000 40 000 Total 1 722 8 004 000 2 910 000
En 1947, dès les premiers mois qui ont suivi l’introduction de la streptomycine, la majorité des malades atteints de tuberculose pulmonaire excavée traités par streptomycine seule ont vu leurs bacilles devenir résistants à cet antibiotique [20, 12]. Le même phénomène s’est reproduit avec les antibiotiques découverts ultérieurement, isoniazide, éthambutol, rifampicine, chaque fois qu’ils ont été prescrits seuls (souvent successivement) pour le traitement de la tuberculose pulmonaire excavée. En revanche, l’acquisition de la résistance au cours du traitement est restée exceptionnelle chez les malades atteints de tuberculose miliaire ou de tuberculose méningée et, de façon générale, chez les malades atteints de tuberculose paucibacillaire. L’acquisition de la résistance est donc liée, non seulement à l’administration d’un seul antibiotique, mais aussi à l’abondance de la population bacillaire , beaucoup plus qu’à la gravité clinique de la maladie. La résistance résulte de la sélection par monothérapie des mutants résistants présents au sein de la population bacillaire initialement sensible. L’administration simultanée de plusieurs antibiotiques étant capable d’empêcher la sélection de mutants résistants de M. tuberculosis, la polychiomothérapie est la règle en tuberculose [33]. La résistance secondaire (à un traitement antérieur) est donc la conséquence d’une erreur thérapeutique.
On lui oppose la résistance primaire qui est celle que l’on observe chez des malades infectés par une souche déjà résistante. La résistance primaire est une résistance transmise, tandis que la résistance secondaire est une résistance acquise.
Le groupe hospitalier formé par la fusion dans les années 1960 de l’hôpital de la Pitié et de l’hôpital de la Salpêtrière est un centre hospitalo-universitaire de 2 300 lits comprenant toutes les spécialités médicales et chirurgicales, et qui est situé dans le 13eme arrondissement de Paris.
Tous les malades hospitalisés dans le groupe hospitalier Pitié–Salpêtrière entre 1972 et 1995 et atteints de tuberculose à culture positive ont été inclus dans notre étude. Pour tous ces malades, les informations sur les caractéristiques démographiques (âge, sexe, pays de naissance), les antécédents thérapeutiques, l’état clinique actuel et les maladies associées ont été analysées. Les malades n’ayant pas de statut VIH défini (<<non testés>>) ont été considérés comme ayant une sérologie VIH négative.
Les cas de tuberculose ont été classés en fonction de leurs antécédents thérapeutiques selon la classification recommandée par l’Organisation Mondiale de la Santé [33] :
Chaque prélèvement a été analysé de manière similaire depuis 1972 selon les techniques suivantes :
Les résultats bactériologiques pris en compte sont ceux des prélèvements respiratoires ou extra–respiratoires les plus riches en bacilles. Un seul prélèvement a été pris en compte par malade, sauf en cas de tuberculose mixte pour lesquels le prélèvement respiratoire le plus riche et le prélèvement extra–respiratoire le plus riche en bacilles ont été pris en compte. Les prélèvements pleuraux ont été classés avec les prélèvements respiratoires.
Les données démographiques et cliniques ainsi que les données sur les antécédents de traitement ont été recueillies prospectivement lors de l’hospitalisation de chaque malade en remplissant un questionnaire standardisé. Les données concernant le type de prélèvement adressé au laboratoire, les résultats de l’examen microscopique et de la culture ainsi que l’antibiogramme ont été notés sur chaque fiche.
Toutes les informations ont été rétrospectivement informatisées (voir en annexes, figure 6.1, page ??) et analysées en utilisant le logiciel Epi Info (version 6.03, CDC, Atlanta, USA). Le test de χ2 a été utilisé pour comparer les données catégorielles, le test de χ2 de tendance pour analyser l’évolution de la résistance du bacille tuberculeux aux antibiotiques de 1972 à 1995.
Entre 1972 et 1995, 4 436 cas de tuberculose à culture positive ont été hospitalisés à la Pitié–Salpêtrière, soit une moyenne de 185 cas par an. Le nombre de cas hospitalisés n’est pas resté stable durant cette période. Il a régressé de 9,8% par an de 1972 à 1983 (281 cas à 153 cas), et est ensuite resté pratiquement stable (figure 3.1) puisqu’il n’a régressé que de 0,07% par an de 1984 (153 cas) à 1995 (130 cas).
Le fort ralentissement de la régression annuelle depuis 1983 s’explique en partie par l’augmentation progressive du nombre de cas de tuberculose chez les sujets séropositifs pour le VIH.Mais celle–ci ne compense pas complètement l’<<excès>> de cas observés à la Pitié–Salpêtrière par rapport aux cas prévus si la régression avait continué comme par le passé.
L’analyse des données concernant le pays d’origine des malades, leur âge et leur sexe, et leur relation avec la séropositivité pour le VIH tentera d’apporter une explication plus complète à l’arrêt de la régression du nombre de cas de tuberculose hospitalisés à la Pitié–Salpêtrière depuis 1983.
Figure 3.1: Évolution du nombre de cas de tuberculose à culture positive à la Pitié–Salpêtrière de 1972 à 1995
Sur les 4 436 cas de tuberculose hospitalisés à la Pitié–Salpêtrière entre 1972 et 1995, 2 417, soit 54,5%, étaient nés en France et les 2 019 autres, soit 45,5%, étaient nés hors de France. Les plus forts contingents de cas nés hors de France sont représentés par les 832 sujets d’Afrique sub–saharienne, soit 18,7% et par les 637 sujets nés dans le Maghreb, soit 14,4%. Comme le montre le tableau 3.1, ils sont suivis par les 273 sujets nés en Asie et les 133 sujets nés dans un autre pays d’Europe que la France.
Tableau 3.1: Répartition des cas de tuberculose selon le pays de naissance
Pays de naissance Nombre % France 2 417 54,5 Europe 133 3,0 Maghreb 637 14,4 Afrique Sub–Sahararienne 832 18,7 Asie 273 6,1 Europe de l’Est 71 1,6 Amérique 43 1,0 Autres 5 0,1 Inconnu 25 0,6 Total 4 436 100
La proportion des cas de tuberculose nés en France et des cas nés hors de France n’est pas restée constante entre 1972 et 1995. En 1972, 61% des cas de tuberculose hospitalisés à la Pitié–Salpêtrière étaient nés en France. Ce pourcentage est ensuite tombé à 50% jusqu’au milieu des années 1980, puis est resté sensiblement constant ou a légèrement régressé pour, en 1995, atteindre 44% (figure 3.2). Le changement de distribution dans les pays de naissance des cas de tuberculose entre 1972 et 1995 est statistiquement significatif (p<0,001, χ2 de tendance).
Figure 3.2: Évolution de la distribution des cas de tuberculose hospitalisés à la Pitié–Salpêtrière selon le pays de naissance
Il faut remarquer aussi que la distribution des cas de tuberculose en fonction des antécédents thérapeutiques est différente lorsque l’on prend en compte le pays de naissance : parmi les sujets nés en France, la proportion de malades qui ne sont pas des nouveaux cas, qu’ils appartiennent à la catégorie des échecs / rechutes ou des chroniques, est de 21,3% alors qu’elle n’est que de 17% chez les sujets nés hors de France (tableau 3.2). La différence est significative (p<0,0005).
Tableau 3.2: Distribution des cas de tuberculose nés en France et des cas nés hors de France selon les antécédents thérapeutiques
France hors de France Antédent thérapeutique Total Nombre % Nombre % p Nouveaux cas 3 351 1 766 78,7 1 585 83,0 0,0005 Echecs / Récidives 721 420 18,7 301 15,7 0,01 Chroniques 84 59 2,6 25 1,3 0,003 Total 4 1561 2 245 100 1 911 100
- 1
- pour 280 malades, le pays de naissance est inconnue
Globalement, 65% des cas de tuberculose hospitalisés à la Pitié–Salpêtrière, ont 35 ans ou plus. La distribution des classes d’âges des malades nés en France est cependant très différente de celle des malades nés hors de France (tableau 3.3). Par exemple, la classe d’âge 15–34 ans n’englobe que 20,4% des malades nés en France, mais 51,6% des malades nés à l’étranger. Cette différence, qui se répercute dans les classes d’âges plus élevées, est statistiquement significative (p<0,001). Elle est une constante dans la distribution des cas de tuberculose dans toutes les statistiques françaises et européennes et reflète sans nul doute à la fois le plus jeune âge des sujets immigrés et leur plus grand risque d’exposition à la tuberculose dans leur pays d’origine.
Tableau 3.3: Répartition des différentes classes d’âge des cas de tuberculose nés en France et nés hors de France
Pays de Classe d’âge (an) naissance Total 0 à 14 15 à 34 35 à 54 55 à 79 80 à 99 Inconnue No. No. No. No. No. No. No. (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) hors de France 2 019 13 1 040 606 226 14 120 (100,0) (0,6) (51,6) (30,0) (11,2) (0,7) (5,9) France 2 417 8 493 858 687 136 235 (100,0) (0,3) (20,4)1 (35,6)a (28,4)a (5,6)a (9,7) Total 4 436 21 1 533 1 464 913 150 355 (100,0) (0,5) (34,6) (33,0) (20,6) (3,4) (8,0)
- 1
- p<0,001
Sur l’ensemble des 4 436 cas de tuberculose hospitalisés à la Pitié–Salpêtrière entre 1972 et 1995, 3 244 malades soit 73,1% étaient des hommes, 1 163, soit 26,3% des femmes et 26, soit 0,6% de sexe inconnu. La proportion des malades de sexe féminin est différente selon le pays de naisssance : 349, soit 19%, des 2 019 malades nés hors de France et 744, soit 32%, des 2 417 malades nés en France (p<0,001).
Chez les malades nés en France, la proportion d’hommes et de femmes est similaire dans toutes les tranches d’âges, tandis que chez les malades nés hors de France, la proportion des femmes dans la tranche d’âge 15–34 ans est beaucoup plus élevé que dans les autres tranches d’âge.
Les 4 436 cas de tuberculose hospitalisés à la Pitié–Salpêtrière de 1972 à 1995 comportent 294 cas de tuberculose séropositifs VIH et 4 142 cas séronégatifs ou à statut sérologique inconnu. Comme le montre le tableau 3.4, 88,5% des cas séropositifs pour le VIH se répartissent presqu’à égalité dans les deux classes classes d’âge de 15 à 34 ans et 35 à 54 ans. Pour les séronégatifs VIH, seulement 66,1% des cas sont dans ces deux classes d’âge. La différence de distribution dans les classes d’âge entre tuberculeux séropositifs et tuberculeux séronégatifs est significative (p<0,001).
Tableau 3.4: Distribution des différentes classes d’âge des cas de tuberculose en fonction de la séropositivité pour le VIH et le pays de naissance
Statut Pays de Classe d’âge (an) VIH naissance Total 0 à 14 15 à 34 35 à 54 55 à 79 80 à 99 Inconnue No. No. No. No. No. No. (%) (%) (%) (%) (%) (%) VIH(-) total 4 142 20 1 400 1337 895 150 340 (100) (0,5) (33,8) (32,3) (21,6) (3,6) (8,2) VIH(+) total 294 1 133 127 18 - 15 (100) (0,3) (45,2) (43,2) (6,1) - (5,1) VIH(-) France 2 242 8 417 781 675 136 225 (100) (0,4) (18,6) (34,8) (30,1) (6,1) (10,0) VIH(-) hors de France 1 900 12 983 55 220 14 115 (100) (0,6) (51,7) (29,3) (11,6) (0,7) (6,1) VIH(+) France 175 - 76 77 12 - 10 (100) (-) (43,4) (44,0) (6,9) (-) (5,7) VIH(+) hors de France 119 1 57 50 6 - 5 (100) (0,8) (47,9) (42,0) (5,0) (-) (4,2)
Lorsque la distribution par âge est analysée à la fois selon le statut VIH et le pays de naissance, l’importance de la classe d’âge est encore accrue. Dans la classe d’âge 15–34 ans, on trouve 43,4% des séropositifs VIH nés en France et seulement 18,6% séronégatifs VIH nés en France (p<0,001). Chez les malades nés hors de France, il n’y a pas de différence dans la distribution des classes d’âge selon la sérologie VIH, ce qui est vraisemblablement en rapport avec le jeune âge global des cas de tuberuclose chez les malades nés hors de France.
La proportion des malades considérés comme échecs / rechutes ou chronique n’est pas différente chez les séropositifs et séronégatifs pour le VIH. Cette absence de différence suggère que la prise en charge des tuberculeux séropositifs ne conduit pas plus souvent à des échecs thérapeutiques, au moins chez les malades hospitalisés à la Pitié–Salpêtrière.
Entre 1972 et 1995, 2 327, soit 52,5%, des 4 436 tuberculeux hospitalisés à la Pitié–Salpêtrière l’ont été dans le Service de Pneumologie. Parmi les malades restants 1 302, soit 24,4%, ont été hospitalisés dans les autres Services de médecine, 442, soit 9,9%, dans les Services de chirurgie et 365, soit 8,2%, dans le service des Maladies Infectieuses.
La distribution des malades dans les différents services n’est cependant pas restée constante durant la période d’observation. La figure 3.3 montre qu’avec le temps, la proportion de malades hospitalisés en chirurgie est restée sensiblement constante tandis qu’elle a diminué en Pneumologie pour passer de plus de 50% à près de 40%. En revanche, on a assisté à une augmentation significative de la proportion des malades hospitalisés dans le Service des Maladies Infectieuses puisque cette proportion est passée de 5% avant 1984 à près de 20% en 1995. Cette augmentation s’explique (tableau 3.5) par le fait que près de 60% des 294 cas de tuberculose séropositifs VIH ont été hospitalisés dans le Service de Maladies Infectieuses et moins de 20% seulement dans le Service de Pneumologie.
Figure 3.3: Distribution des cas de tuberculose dans les différents services de la Pitié-Salpêtrière entre 1972 et 1995
Tableau 3.5: Proportion de cas de tuberculose séropositifs pour le VIH hospitalisés dans les services de la Pitié-Salpêtrière
sérologie VIH positive Services Total nombre % p Pneumologie 2 327 (52,5) 58 (19,7) - Autres Médecine 1 302 (29,4) 46 (15,6) 0,09 Maladies Infectieuses 365 (8,2) 176 (59,9) <0,001 Chirurgie 442 (9,9) 14 (4,8) 0,51 Total 4 436 (100) 294 (100)
Les 4 436 cas de tuberculose se répartissent en 3 369 cas à localisation respiratoire, soit 76%, en 768 cas à localisation(s) extra–respiratoire(s), soit 17,3% et 299 cas à localisations mixtes (respiratoire plus extra–respiratoire), soit 6,7%. Le total des localisations extra–respiratoires dont les prélèvements ont donné au moins une culture positive est de 1 120. Les plus fréquentes sont les 386 localisations uro–génitales, soit 34,5% des cas, les 291 localisations ganglionnaires, soit 26%, et les 260 localisations ostéo–articulaires, soit 23,2%. Les moins fréquentes sont les 73 localisations digestives, soit 6,5%, les 72 localisations méningées, soit 6,4%, les 25 localisations péricardiques, soit 2,2% et les 13 bactériémies, soit 1,2%.
Les localisations ganglionnaires et septicémiques sont significativement plus fréquentes chez les malades séropositifs pour le VIH que chez les malades séronégatifs pour le VIH tandis que les localisations osseuses sont significativement plus fréquentes chez les malades séronégatifs.
Globalement, les localisations respiratoires pures et/ou extra–respiratoires pures sont plus fréquentes chez les cas de tuberculoses chez les cas séronégatifs pour le VIH que chez les cas séropositifs. En revanche, les localisations mixtes (tableau 3.6) sont, beaucoup plus fréquentes, 23,8%, chez les malades séropositifs pour le VIH que chez les malades séronégatifs où elles ne sont observées que dans 5,5% des cas (p<0,001).
Parmi les 4 436 cas de tuberculose, les antécédents thérapeutiques sont connus pour 4 153, soit 93,6%. Ceux–ci se répartissent en 3 348 nouveaux–cas, soit 80,6%, 721 cas d’échecs et de rechutes, soit 17,4% et 84 cas chroniques, soit 2%. Parmi les nouveaux–cas, 76% ont une localisation respiratoire pure de la tuberculose (tableau 3.7). Le pourcentage monte à 82,3% pour les échecs / rechutes et 85,6% pour les cas chroniques. La différence de ces 2 derniers groupes avec les nouveaux–cas est statistiquement significative (p<0,05). Elle est, selon toute vraisemblance, la conséquence de la grande richesse en bacilles de la tuberculose respiratoire et donc du plus grand risque d’échec thérapeutique chez les malades ayant une tuberculose respiratoire. En revanche la fréquence des Echecs / Rechutes et des cas chroniques est signifiativement plus faible chez les malades porteurs de localisations extra–respiratoires pure de la tuberculose.
Tableau 3.6: Localisation de la tuberculose en fonction du statut sérologique VIH
Localisation de la tuberculose respiratoire extra-respiratoire Mixtes Sérologie VIH Total Nombre % Nombre % Nombre % Positive 294 175 (59,5) 49 (7,7) 70 (23,8)1 Négative 4 142 3 194 (77,1) 719 (17,5) 229 (5,5)a Total 4 436 3 369 (76) 768 (17,3) 299 (6,7)
- 1
- p<0,001
Tableau 3.7: Localisation de la tuberculose en fonction des antécédents thérapeutiques
Localisation de la tuberculose respiratoire extra-respiratoire Mixtes Cas de tuberculose Total Nombre % Nombre % Nombre % Nouveaux–cas 3 348 2 547 (76,1) 582 (17,3) 219 (6,6) Échecs / Rechutes 721 593 (82,3)1 93 (12,8)a 35 (4,9) Chroniques 84 72 (85,6)a 8 (9,5)a 4 (4,6) Total 4 1532 3 212 (77,4) 683 (16,5) 258 (6,2)
Les données bactériologiques seront examinées dans l’ordre qui correspond à la séquence normale du diagnostic biologique de la tuberculose : examen microscopique, culture, identification et mesure de la sensibilité aux antibiotiques.
Parmi les 4 436 cas de tuberculose, 2 722, soit 61,4%, ont eu tous leurs prélèvements négatifs à l’examen microscopique et 1 714, soit 38,6%, ont eu au moins un prélèvement positif à l’examen microscopique.
Les prélèvements d’origine respiratoire ont été plus fréquemment positifs à l’examen microscopique que les prélèvements d’origine extra–respiratoire. En additionnant l’ensemble des prélèvements respiratoires des malades ayant une tuberculose respiratoire pure ou mixte, soit 3 668, on note que 1 596 d’entre eux, soit 43,5%, sont positifs à l’examen microscopique. En procédant de la même manière pour les prélèvements extra–respiratoires, on note que seulement 141, soit 13,2% des 1 067 prélèvements des malades ayant une tuberculose extra–respiratoire pure ou mixte, sont positifs à l’examen microscopique. La différence de positivité est significative et reflète la plus grande richesse bacillaire de la tuberculose pulmonaire.
Le tableau 3.8 analyse les résultats microcopiques des prélèvements respiratoires et extra–respiratoires selon le statut sérologique VIH. Il montre que les prélèvements d’origine extra–respiratoire des malades séropositifs pour le VIH sont significativement (p=0,0002) plus souvent positifs à l’examen microscopique que les prélèvements du même type chez les malades séronégatifs, respectivement 24,4% et 11,8%. En revanche, il n’y a pas de différence dans la positivité de l’examen microscopique des prélèvements respiratoires en fonction du statut sérologique VIH.
Tableau 3.8: Résultat de l’examen microscopique des prélèvements selon la localisation de la tuberculose et de la sérologie VIH
Total Malades VIH négatif Malades VIH positif No Total M0 1 M+2 Total M0 M+ Prélèvement No. No. No. No. p (%) (%) (%) (%) (%) respiratoire3 3 668 3 423 1 932 1 491 245 140 105 0,88 (100) (56,5) (43,5) (100) (57,1) (42,9) extra- respiratoire 4 1 067 948 836 112 119 90 29 0,0002 (100) (88,2) (11,8) (100) (75,6) (24,4) total 4 735 4 371 2 768 1 603 364 230 134 (100) (63,3) (36,7) (100) (63,2) (36,8)
Les 4 436 cas de tuberculose étudiés sont, par définition, tous confirmés par culture. Pour analyser la richesse de la culture en fonction du résultat positif ou négatif de l’examen microcopique, le prélèvement le plus riche dans chaque localisation a été pris en compte. En d’autres termes, Nous avons pris en compte un seul prélèvement pour les tuberculoses à localisation respiratoire pure, un seul prélèvement pour les tuberculoses à localisation extra–respiratoire unique et autant de prélèvements qu’il y avait de localisation en cas de tuberculose à localisations multiples à culture positive. Il en résulte que la corrélation entre les résultats de l’examen microscopique et ceux de la culture porte sur 4 775 prélèvements (tableau 3.9). Comme on pouvait le prévoir, la richesse de la culture exprimée en nombre de colonies est beaucoup plus grande en cas de prélèvement à examen microscopique positif (86,4%) qu’en cas de prélèvement à examen microscopique négatif (15,4%).
Tableau 3.9: Richesse de la culture de l’ensemble des prélèvements positifs en fonction du résultat de l’examen microscopique
Richesse de la culture Total 1 à 99 plus de 100 Examen microscopique No. (%) colonies colonies Négatif 3 037 (100) 2 568 (84,6) 469 (15,4) Positif 1 737 (100) 237 (13,6) 1 501 (86,4)1 Total 4 775 (100) 2 805 (58,8) 1970 (41,2)
- 1
- p<0,001
Le tableau 3.10 donne la relation entre le nombre des colonies isolées des prélèvements respiratoires et des prélèvements extra–respiratoires en fonction du statut sérologique VIH. Il montre que la proportion de prélèvements respiratoires ayant donné plus de 100 colonies en culture est de 47,1% chez les malades VIH négatifs et de 42,7% chez les malades VIH positifs. La différence n’est pas significative (p = 0,17). En revanche, la proportion de prélèvements extra–respiratoires ayant donné plus de 100 colonies en culture est de 21,6% chez les malades VIH négatifs et 30,5% chez les malades VIH positifs. La différence est significative (p = 0,02) et confirme l’observation faite précédement que les prélèvements extra–respiratoires provenant de malades VIH positifs donnaient plus souvent des examens microscopiques positifs que ceux provenant de malades VIH négatifs.
Tableau 3.10: Nombre de colonies isolées des prélèvements selon leur origine et la sérologie VIH
VIH négatif VIH positif Prélèvement Total Total 1–99 ≥ 100 total 1–99 ≥ 100 p (%) (%) (%) (%) (%) (%) Respiratoire 3 668 3 424 1 810 1 614 244 140 104 0.17 (100) (52,9) (47,1) (100) (57,4) (42,7) Extra–Respiratoire1 1 107 966 757 209 141 98 43 0,02 (100) (78,4) (21,6) (100) (69,5) (30,5) Total 4 775 4390 2 567 1 823 385 238 147 (100) (58,5) (41,5) (100) (61,8) (38,2)
- 1
- les 13 hémocultures positives à M.tuberculosis ont été exclues
Tableau 3.11: Distribution des espèces isolées au sein des mycobactéries du complexe tuberculosis
Espèces nombre % M.tuberculosis 4 352 98,1 M.africanum 74 1,7 M.bovis 10 0,2 Total 4 436 100,0
Les 4 436 souches de bacilles tuberculeux isolées ont été identifiées : 4 352 soit 98,1%, appartenaient à l’espèce M.tuberculosis, 74, soit 1,7%, à l’espèce M.africanum et 10, soit 0,2%, à l’espèce M.bovis (tableau 3.11). Comme on pouvait le prévoir (tableau 3.12), 74,3% des souches de M.africanum ont été isolées de malades dont les pays de naissance étaient en Afrique Sub–Saharienne. La moitié des 10 souches de M.bovis ont été isolées de malades nés en France, 3 de malades originaires du Maghreb et 2 de malades d’Afrique Sub–Saharienne (Madagascar et Sénégal). Ils correspondent à 7 hommes et 3 femmes, tous nouveaux–cas de tuberculose et séronégatifs pour le VIH. Sur les 10 souches de M.bovis, 5 ont été isolées de prélèvements génito–urinaires, 3 de prélèvements ganglionnaires cervicaux, 1 de prélèvement respiratoire (crachat) et le dernier à la fois d’un prélèvement respiratoire (crachat) et d’une ulcération de la langue. Toutes les souches de M.bovis étaient normalement sensibles aux antibiotiques.
Tableau 3.12: Distribution des espèces du complexe tuberculosis selon le pays de naissance
Pays Espèce de naissance Total (%) M.tuberculosis (%) M.africanum(%) M.bovis (%) France 2 417 (54,5) 2 405 (55,3) 7 (9,5) 5 (50,0) Afrique Sub–Saharienne 832 (18,8) 775 (17,8) 55 (74,3) 2 (20,0) Autres 1 187 (26,7) 1 172 (26,9) 12 (16,2) 3 (30,0) Total 4 436 (100) 4 352 (100) 74 (100) 10 (100)
Les 4 436 cas de tuberculose ont été classés en trois catégories selon leurs antécédents thérapeutiques : les nouveaux–cas, les échecs et les rechutes, et les cas chroniques. A ces trois groupes, il faut ajouter celle des malades pour lesquels aucune information sur les antécédents thérapeutiques n’était disponible, soit 238 cas. Il reste donc 4 198 malades pour lesquels les antécédents thérapeutiques sont connus. Il faut soustraire de ce nombre, 92 malades pour lesquels ancun antibiogramme n’a été fait sur la souche de bacille tuberculeux isolé, principalement en raison du décès du malade avant que la culture ne devienne positive.
Finalement les données sur la résistance aux antibiotiques sont disponibles pour 798 souches de mycobactérie du complexe tuberculosis isolées de malades ayant déjà été traités (Echecs / Rechutes et Chroniques) et 3 308 souches isolées de nouveaux–cas. L’étude des premières donne des informations sur la fréquence et la nature de la résistance acquise au cours du ou des traitements antérieurs (résistance secondaire), tandis que l’étude des secondes donne des informations sur la fréquence et la nature de la résistance primaire. Nous étudierons successivement la résistance secondaire et la résistance primaire.
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Parmi les 798 souches de mycobactérie du complexe tuberculosis isolées entre 1972 et 1995 de malades ayant déjà été traités, 150 étaient résistantes à au moins l’un des 4 antibiotiques éprouvés, streptomycine (SM), isoniazide (INH), rifampicine (RMP) et éthambutol (EMB), soit un taux global de résistance secondaire de 18,8%. La résistance à l’INH est la plus fréquente : elle s’observe dans 14,3% des cas et est suivie par la résistance à la SM, 11,8% des cas, puis dans 9% des cas par la résistance à la RMP, et 4,3% des cas de résistance à l’EMB (tableau 3.13).
La résistance secondaire à plusieurs antibiotiques est plus fréquente que la résistance à un seul antibiotique. Il y a résistance double à INH+RMP, communément appelée multirésistance, dans 7,6% des cas et une résistance double à INH+SM (sans résistance associée à la RMP) dans 3,8%. La résistance secondaire à un seul antibiotique (INH seulement, SM seulement, ou RMP seulement) ne s’oberve que dans 5,8% des cas.
Tableau 3.13: Nature et fréquence de la résistance secondaire aux antibiotiques des mycobactéries du complexe tuberculosis
Souche de mycobactérie Total du complexe tuberculosis No. (%) Total testées 798 (100) Sensible à tous les antibiotiques 648 (81,2) Résistant à au moins un antibiotique : total 150 (18,8) SM1 94 (11,8) INH2 114 (14,3) RMP3 72 (9,0) EMB4 34 (4,3) Résistant à : SM seule 22 (2,7) INH seul 18 (2,2) RMP seule 8 (1,0) EMB seul - (-) INH+SM (sans RMP) 30 (3,8) INH+RMP 61 (7,6)
La résistance secondaire est plus fréquente chez les malades séropositifs VIH que chez les malades séronégatifs (tableau 3.14). La résistance à au moins un antibiotique s’observe chez 32,4% des malades séropositifs et seulement chez 18,1% des malades séronégatifs (p = 0,04). Fait important, la différence entre malades séropositifs et séronégatifs VIH repose uniquement sur un taux de résistance secondaire beaucoup plus élevé à la RMP, et en particulier à la RMP seule (p = 0,0003). Il n’y a pas en effet plus de multirésistance secondaire (RMP+INH) chez les séropositifs que chez les séronégatifs pour le VIH.
Tableau 3.14: Nature et fréquence de la résistance secondaire aux antibiotiques des mycobactéries du complexe tuberculosis selon le statut sérologie VIH
Total sérologie VIH Souche de mycobactérie négative positive du complexe tuberculosis No. (%) No. (%) No. (%) p Total testées 798 (100) 761 (100) 37 (100) Sensible à tous les antibiotiques 648 (81,2) 623 (81,9) 25 (67,6) Résistant à au moins un antibiotique : total 150 (18,8) 138 (18,1) 12 (32,4) 0,08 SM1 94 (11,8) 88 (11,5) 6 (16,2) 0,45 INH2 114 (14,3) 107 (14) 7 (18,9) 0,48 RMP3 72 (9,0) 63 (8,3) 9 (24,3) 0,004 EMB4 34 (4,3) 32 (4,2) 2 (5,4) 0,66 Résistant à : SM seule 22 (2,7) 21 (2,8) 1 (2,7) - INH seul 18 (2,2) 17 (2,2) 1 (2,7) 0,57 RMP seule 8 (1,0) 4 (0,5) 4 (10,8) 0,0003 EMB seul - - - - INH+SM (sans RMP) 30 (3,8) 29 (3,8) 1 (2,7) - INH+RMP 61 (7,6) 56 (7,4) 5 (13,5) 0,2
Contrairement à ce que l’on pouvait escompter, la résistance secondaire n’a pas été observée plus fréquement chez les cas de tuberculose à localisation respiratoire que chez les cas de tuberculose à localisation extra–respiratoire (tableau 3.15) Cette observation est valable pour tous les antibiotiques, y compris RMP à l’exception de l’éthambutol.
Tableau 3.15: Nature et fréquence de la résistance secondaire aux antibiotiques des mycobactéries du complexe tuberculosis selon la localisation respiratoire ou extra–respiratoire de la tuberculose.
Total localisation Souche de mycobactérie respiratoire extra-respiratoire du complexe tuberculosis No. (%) No. (%) No. (%) p Total testées 798 (100) 690 (100) 108 (100) Sensible à tous les antibiotiques 648 (81,2) 562 (81,4) 86 (79,6) Résistant à au moins un antibiotique : total 150 (18,8) 128 (18,5) 22 (20,3) SM1 94 (11,8) 77 (11,1) 17 (15,7) 0,09 INH2 114 (14,3) 100 (14,5) 14 (12,9) 0,89 RMP3 72 (9,0) 64 (9,3) 8 (7,4) 0,66 EMB4 34 (4,3) 34 (4,9) - - Résistant à : SM seule 22 (2,7) 19 (2,8) 3 (2,8) 0,74 INH seul 18 (2,2) 15 (2,2) 3 (2,8) 0,48 RMP seule 8 (1,0) 7 (1,0) 1 (1,0) 1,0 EMB seul - - - - INH+SM (sans RMP) 30 (3,8) 23 (3,3) 7 (6,5) 0,08 INH+RMP 61 (7,6) 57 (8,3) 4 (3,7) 0,14
La résistance secondaire est plus fréquente chez les malades nés hors de France : il y a résistance secondaire à au moins un antibiotique chez 23,5% des malades nés hors de France et chez 15,6% des malades nés en France (p = 0,006). Le fait essentiel est que la fréquence plus élevée de la résistance secondaire chez les malades nés hors de France concerne la résistance à l’INH, à la SM et à l’association SM+INH (tableau 3.16) mais pas la résistance à la RMP. Elle s’explique vraisemblablement par l’usage intensif de l’association SM+INH dans le traitement de la tuberculose dans les pays en voie de développement.
Tableau 3.16: Nature et fréquence de la résistance secondaire aux antibiotiques des mycobactéries du complexe tuberculosis selon le pays de naissance
Total pays de naissance Souche de mycobactérie France hors de France du complexe tuberculosis No. (%) No. (%) No. (%) p Total testées 797 (100) 474 (100) 323 (100) Sensible à tous les antibiotiques 647 (81,2) 400 (84,4) 247 (76,5) Résistant à au moins un antibiotique : total 150 (18,8) 74 (15,6) 76 (23,5) 0,006 SM1 94 (11,8) 41 (8,6) 53 (16,5) 0,001 INH2 114 (14,3) 55 (11,6) 59 (18,3) 0,01 RMP3 72 (9,1) 38 (8,0) 34 (10,7) 0,25 EMB4 34 (4,3) 13 (2,7) 21 (6,6) 0,01 Résistant à : SM seule 22 (2,7) 10 (2,1) 12 (3,7) 0,25 INH seul 18 (2,2) 10 (2,1) 8 (2,5) 0,91 RMP seule 8 (1,0) 6 (1,3) 2 (0,6) 0,48 EMB seul - - - - INH+SM (sans RMP) 30 (3,7) 12 (2,5) 18 (5,5) 0,04 INH+RMP 61(7,6) 29 (6,1) 32 (9,8) 0,06
Finalement, la fréquence de la résistance secondaire aux antibiotiques antituberculeux s’est peu modifiée avec le temps : légèrement en dessous de 20% en 1972 (19%), elle est légèrement au dessus de 20% en 1995 (24%). La tendance est cependant significative (p = 0,04). L’augmentation globale de la fréquence de la résistance secondaire est principalement liée avec l’augmentation de la fréquence de la résistance à la rifampicine chez les malades séropositifs VIH et la plus grande fréquence de la résistance secondaire à la streptomycine et à l’isoniazide chez les sujets nés hors de France. Quoique statistiquement significative, l’augmentation de la fréquence de la résistance secondaire aux antibiotiques des mycobactéries du complexe tuberculosis observée entre 1972 et 1995 à la Pitié–Salpêtrière reste cependant limitée.
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Parmi les 3 308 souches de mycobactéries du complexe tuberculosis, isolées de nouveaux cas de tuberculose, 211 sont résistantes à au moins un antibiotique, soit un taux de résistance primaire de 6,4% (tableau 3.17). La résistance à la SM est la plus fréquente : 165 des 211 souches résistantes le sont au moins à la SM, ce qui représente 5% de l’ensemble des souches éprouvées et 78% des souches résistantes primaires. La résistance primaire au moins à l’INH est observée pour 3% de l’ensemble des souches éprouvées et pour 48% des souches résistantes primaire alors que la résistance primaire à la rifampicine ne s’observe que dans 0,2% des cas. Un peu plus de la moitié des souches résistantes primaire à la SM, 96 sur 165, soit 58,2% sont résistantes à la SM seule. La multirésistance primaire à l’INH+RMP est exceptionnelle, puisqu’elle n’est observée que dans 0,1% des cas alors que la résistance primaire au couple INH+SM est observée dans 1,6% des souches.
Tableau 3.17: Nature et fréquence de la résistance primaire aux antibiotiques dans les mycobactéries du complexe tuberculosis
Souche de mycobactérie Total du complexe tuberculosis No. (%) Total testées 3 308 (100) Sensible à tous les antibiotiques 3 097 (93,6) Résistant à au moins un antibiotique : total 211 (6,4) SM1 165 (5,0) INH2 102 (3,0) RMP3 7 (0,2) EMB4 6 (0,2) Résistant à : SM seule 96 (2,9) INH seul 32 (0,9) RMP seule 3 (0,1) EMB seul - (-) INH+SM (sans la RMP) 54 (1,6) INH+RMP 4 (0,1)
La résistance primaire est significativement plus fréquente (p = 0,0009) chez les malades séropositifs VIH que chez les malades séronégatifs VIH, 12% et 6% respectivement (tableau 3.18). La plus grande fréquence s’observe pour RMP, SM et INH. Le fait particulier, qui avait déjà été observé pour la résistance secondaire, est la plus grande fréquence de résistance primaire isolée à RMP chez les malades séropositifs VIH que chez les malades séronégatifs VIH.
Tableau 3.18: Nature et fréquence de la résistance primaire aux antibiotiques des mycobactéries du complexe tuberculosis selon le statut sérologique VIH
Total sérologie VIH Souche de mycobactérie négative positive du complexe tuberculosis No. (%) No.(%) No.(%) p Total testées 3 308 (100) 3 062 (100) 246 (100) Sensible à tous les antibiotiques 3 097 (93,6) 2 881 (94,0) 216 (88,0) Résistant à au moins un antibiotique : total 211 (6,4) 181 (6) 30 (12) 0,0009 SM1 165 (5,0) 143 (4,7) 22 (8,9) 0,009 INH2 102 (3,0) 88 (2,9) 14 (5,7) 0,02 RMP3 7 (0,2) 3 (0,1) 4 (1,6) 0,0008 EMB4 6 (0,2) 4 (0,1) 2 (0,8) 0,06 Résistant à : SM seule 96 (2,9) 84 (2,7) 12 (4,9) 0,16 INH seul 32 (0,9) 28 (0,9) 4 (1,6) 0,29 RMP seule 3 (0,1) 1 (0,03) 2 (0,8) 0,001 EMB seul - - - - INH+SM (sans RMP) 54 (1,6) 46 (1,5) 8 (3,2) 0,06 INH+RMP 4 (0,1) 2 (0,06) 2 (0,8) 0,03
Aucune différence significative n’est observée dans la nature et la fréquence de la résistance primaire des souches isolées de tuberculose pulmonaire ou de tuberculose extra–pulmonaire (tableau 3.19).
to 15 cm
Tableau 3.19: Nature et fréquence de la résistance primaire aux antibiotiques des mycobactéries du complexe tuberculosis selon la localisation respiratoire ou extra–respiratoire de la tuberculose
Total localisation Souche de mycobactérie respiratoire extra-respiratoire du complexe tuberculosis No. (%) No. (%) No. (%) p Total testées 3 308 (100) 2 709 (100) 599 (100) Sensible à tous les antibiotiques 3 097 (93,6) 2 534 (93,5) 563 (94,0) Résistant à au moins un antibiotique : total 211 (6,4) 175 (6,5) 36 (6,0) SM1 165 (5,0) 141 (5,2) 24 (4,0) 0,33 INH2 102 (3,0) 83 (3,1) 19 (3,2) 0,72 RMP3 7 (0,2) 6 (0,2) 1 (0,2) 1 EMB4 6 (0,2) 5 (0,2) 1 (0,2) 1 Résistant à : SM seule 96 (2,9) 83 (3,1) 13 (2,2) 0,31 INH seul 32 (0,9) 23 (0,8) 9 (1,5) 0,1 RMP seule 3 (0,1) 3 (0,8) 0 (1,5) - EMB seul - - - - INH+SM (sans RMP) 54 (1,6) 45 (1,6) 9 (1,5) 0,88 INH+RMP 4 (0,1) 3 (0,1) 1 (0,2) 0,53
La nature et la fréquence de la résistance primaire selon le pays de naissance des malades sont présentées dans le tableau 3.20. Celui–ci montre que, globalement, la résistance primaire à au moins un des quatres antibiotiques majeurs s’observe pour 4,9% des 1 731 souches de M.tuberculosis isolées de malades nés en France et pour 8% des 1 569 souches de M.tuberculosis isolés de malades nés hors de France. La différence est statistiquement significative (p<0,05). C’est principalement à l’égard de la SM et de l’INH que la résistance primaire est plus fréquente chez les malades nés hors de France que chez les malades nés en France. A l’égard de la RMP et de l’EMB, il n’y a pas de différence dans la résistance primaire selon le pays de naissance. Il est probable que le taux élevé de résistance primaire à l’INH et la SM chez les malades nés hors de France est la conséquence du taux élevé de la résistance secondaire à ces deux antibiotiques chez les malades nés hors de France.
Finalement, comme la résistance secondaire, la fréquence de la résistance primaire aux antibiotiques antituberculeux s’est peu modifiée avec le temps. Entre 1972 et 1995, elle est passée de 8 à 12% (figure 3.4). La tendance est cependant tout à fait significative. Elle semble liée à trois principaux facteurs : l’apparition relativement récente de la résistance primaire isolée à la RMP chez les malades séropositifs VIH, et la fréquence élevée de la résistance primaire à la SM et l’INH chez les malades nés hors de France. Bien que d’importance limitée, l’augmentation de la fréquence de la résistance primaire suggère que la transmission de bacilles tuberculeux résistants est actuellement une réalité en voie d’aggravation, même s’il n’est pas aisé de déterminer où et dans quelles conditions cette transmission a eu lieu.
to 15 cm
Tableau 3.20: Nature et fréquence de la résistance primaire aux antibiotiques du complexe tuberculosis selon le pays de naissance
Total pays de naissance Souche de mycobactérie France Hors de France du complexe tuberculosis No. (%) No. (%) No. (%) p Total testées 3 300 (100) 1 731 (100) 1 569 (100) Sensible à tous les antibiotiques 3 090 (93,6) 1 647 (95,1) 1 443 (92,0) Résistant à au moins un antibiotique : total 210 (6,4) 84 (4,9) 126 (8) <0,05 SM1 164 (5) 69 (4) 95 (6,0) 0,008 INH2 32 (1) 38 (2,2) 63 (4,0) 0,002 RMP3 3 (0,1) 2 (0,1) 5 (0,3) 0,5 EMB4 6 (0,2) 3 (0,2) 3 (0,2) - Résistant à : SM seule 96 (2,9) 41 (2,3) 55 (3,5) 0,055 INH seul 32 (1,0) 10 (0,6) 22 (1,4) 0,02 RMP seule 3 (0,1) 2 (0,1) 1 (0,1) 1 EMB seul - - - - INH+SM (sans RMP) 53 (1,6) 21 (1,2) 32 (2,0) 0,07 INH+RMP 4 (0,1) 3 (0,2) 1 (0,1) 0,62
Figure 3.4: Résistances primaire et secondaire de M.tuberculosis à au moins un antibiotique majeur (streptomycine, isoniazide, rifampicine et/ou éthambutol) à la Pitié–Salpêtrière de 1972 à 1995
Cette thèse apporte les caractéristiques démographiques et cliniques des cas de tuberculose confirmés bactériologiquement hospitalisés dans le groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière de 1972 à 1995 ainsi que les données bactériologiques qui s’y réfèrent, présence ou non de bacilles acido-alcoolo- résistants à l’examen microscopique des prélèvements, richesse en colonies de la culture, identification de l’espèce mycobactérienne responsable au sein du complexe tuberculosis et sensibilité des bacilles isolés aux antibiotiques. Elle n’est cependant pas la description détaillée et complète de tous les cas de tuberculose hospitalisés à la Pitié-Salpêtrière pendant la période considérée parce que seuls ont été pris en compte les malades dont la tuberculose a été bactériologiquement confirmée. Elle reflète la réalité du point de vue du laboratoire de bactériologie.
C’est en effet la mise en évidence de bacilles acido-alcoolo-résistants à l’examen microscopique ou de colonies de mycobactérie du complexe tuberculosis dans les prélèvements pathologiques qui a déclenché, dans le laboratoire, le recueil actif par le laboratoire des informations démographiques et cliniques correspondant aux malades. Ce recueil, fait d’une manière standard sur des fiches préparées à cet effet, a été cependant limité aux informations démographiques et cliniques essentielles. Les données socio- économiques (profession, habitat, statut professionnel, statut familial) bien que fondamentales pour comprendre l’évolution de la tuberculose, en particulier pour les malades en difficultés socio-économiques et pour les malades nés hors de France [30], n’ont pu être recueillies. Ces réserves faites, les informations démographiques et cliniques analysées ont été recueillies sous la direction du même responsable et les méthodes bactériologiques employées sont restées pratiquement similaires au fil des années. Les éventuels changements observés dans la démographie et la clinique des cas de tuberculose et les caractéristiques des souches de bacilles tuberculeux isolées à la Pitié-Salpêtrière de 1972 à 1995 sont donc le reflet réel des changements qui se sont produits dans le recrutement de l’hôpital et non des artefacts liés aux changements des techniques et/ou des responsables et donc résultant d’une appréciation différente d’une réalité constante.
Du point de vue clinique et démographique, la donnée essentielle apportée dans cette thèse est le ralentissement brutal depuis 1983 de la régression régulière de 9,8% par an du nombre de cas de tuberculose hospitalisés à la Pitié-Salpêtrière entre 1972 et 1982. Entre 1983 et 1995, la régression n’est plus que de 0,07% par an . Il y a donc depuis 1983 un <<excès>> de cas de tuberculose hospitalisés à la Pitié-Salpêtrière par rapport au nombre de cas qui auraient dû être hospitalisés si la régression avait continué comme dans le passé. Ce phénomène correspond presque exactement à celui qui a été observé en France toute entière où la régression annuelle du nombre de cas déclarés a été en moyenne de 7,4% entre 1972 et 1988, puis est restée stable et a été remplacée par une franche augmentation en 1992, 93 et 94 [21]. Il correspond aussi à ce qui a été observé aux Etats-Unis [9] où un <<excès>> de cas a arreté depuis la moitié des années 1980, la régression régulière de la fréquence des cas de tuberculose déclarés.
Le ralentissement de regression des cas de tuberculose a vraisemblablement des causes multiples. A la Pitié-Salpêtrière, environ 1/3 des cas en excès sont des cas de tuberculose chez les malades séropositifs pour le VIH (figure 3.1) ; on peut estimer qu’il en est sensiblement de même pour la France entière [17] et aux Etats-Unis [9, 32] et à l’échelle mondiale [23, 29]. Le reste de l’excès des cas à la Pitié-Salpêtrière est probablement attribuable à une augmentation du nombre de cas de tuberculose chez les sujets nés hors de France et dans des groupes particuliers de population, toxicomanes, personnes sans domicile fixe, etc. L’absence de recueil de données sociologiques précises sur les cas de tuberculose à culture positive à la Pitié-Salpêtrière ne nous permet pas d’apporter une explication plus précise. Pour les cas issus de la déclaration obligatoire en France et aux Etats-Unis, des interprétations similaires ont été faites avec en plus la possibilité d’une amélioration de l’exhaustivité de la déclaration [21].
Plusieurs autres caractéristiques démographiques et cliniques peuvent aussi être soulignées. La première, abordée dans le paragraphe précédent, est le remplacement progressif parmi tuberculeux hospitalisés à la Pitié-Salpêtrière des malades nés en France, qui représentaient 60% des cas en 1972 par des malades nés hors de France qui représentaient 1995 près de 60% des cas hospitalisés. Ce phénomène, observé également dans les autres pays européens [22, 30] est la conséquence de l’important flux migratoire en provenance de pays à forte endémie tuberculeuse.
Parmi les cas de tuberculose hospitalisés à la Pitié-Salpêtrière de 1972 à 1995, les malades nés hors de France sont plus jeunes que ceux qui sont nés en France. Ainsi, 51,6% des malades nés hors de France sont dans la classe d’âge 15–34 ans alors que seulement 20,4% des malades nés en France sont dans cette même classe d’âge. En revanche, les malades nés en France et séropositifs pour le VIH sont pratiquement tous regroupés à égalité dans les classes d’âge 15–34 ans et 35–54 ans, comme les malades séropositifs nés hors de France.
Contrairement aux idées reçues, la proportion des cas d’échecs/Rechutes et des cas chroniques parmi les malades nés hors de France hospitalisés à la Pitié-Salpêtrière n’est pas plus élevée que celle observée chez les malades nés en France. Il y a tout lieu d’en déduire que globalement, la prise en charge thérapeutique des malades nés hors de France est d’aussi bonne qualité que celle des malades nés en France.
Deux dernières données démographiques et cliniques méritent enfin d’être soulignées. La première, classique, est la plus grande fréquence des localisations tuberculeuses extra–respiratoires chez les malades séropositifs VIH que chez les malades séronégatifs VIH. Mais il est important de noter que ce ne sont pas les tuberculoses extra–respiratoires pures qui sont plus fréquentes mais les tuberculoses mixtes, respiratoire et extra–respiratoire. La seconde donnée est l’importance relative croissante de la proportion des malades hospitalisés dans le service des Maladies Infectieuses. Alors que cette proportion était de l’ordre de 5% entre 1972 et 1983, elle est montée progressivement pour atteindre 18% entre les années 1992 et 1995. Cette montée progressive est principalement due à l’augmentation du nombre de cas de tuberculose chez les séropositifs pour le VIH, puisque 60% d’entre eux sont hospitalisés dans le service des Maladies Infectieuses.
Du point de vue bactériologique, cette thèse apporte des données qui confirment d’abord les données classiques. Ainsi l’examen microscopique des prélèvements à culture positive d’origine respiratoire est plus souvent positif que ceux d’origine extra–respiratoire, respectivement 43,5% et 13,2%. Lorsque l’examen microscopique est négatif et la culture positive, le nombre de colonies isolées est, dans 84,6% des cas, inférieur à 100 colonies alors qu’il est, dans 86,4% des cas, supérieur à 100 colonies lorsque l’examen microscopique est positif.
Parmi 4 436 souches de mycobactéries du complexe tuberculosis isolées, 74 appartenaient à l’espèce M.africanum et 10 à l’espèce M.bovis. Les trois-quarts (74,3%) des souches de M.africanum ont été isolées chez des malades nés en Afrique sub-saharienne. Toutefois, la majorité (93,4%) des malades nés en Afrique sub-saharienne étaient porteurs de souches de M.tuberculosis. Une proportion notable d’entre eux pourraient donc avoir été contaminés en Europe, puisque 25 à 40% des cas de tuberculose au Sénégal et au Mali (pays d’origine de la majorité des malades d’Afrique sub-saharienne) sont dûs à l’espèce M.africanum [14]. Les 10 souches de M.bovis isolées, soit 0,2%, provenaient dans 5 cas de localisations uro-génitales de la tuberculose, dans 3 cas de localisations ganglionnaires cervicales, dans un cas de localisation mixte pulmonaire et linguale et dans le dernier cas, d’une localisation respiratoire pure. La fréquence des localisations extra–respiratoires de la tuberculose d’origine bovine est classique et est rapportée à la voie plus souvent digestive de la contamination par M.bovis. Enfin la fréquence globale d’isolement de M.bovis, 0,2%, correspond aux données actuelles en France [14].
La thèse apporte aussi des données bactériologiques nouvelles. La première de ces données est la plus fréquente positivité de l’examen microscopique des tuberculoses extra–respiratoires chez les malades séropositifs pour le VIH que chez les malades séronégatifs. Cette plus grande fréquence de la positivité de l’examen microscopique est confirmée par le plus grand nombre de colonies isolées par la culture des prélèvements extra–respiratoires chez les malades séropositifs pour le VIH. Ceci est vraisemblablement lié au déficit immunitaire des malades séropositifs pour le VIH qui favorise la multiplication des bacilles. L’absence de réaction granulomateuse spécifique de la tuberculose ou la faible intensité de cette réaction lorsqu’elle existe est compatible avec cette explication [, , 19]
Les autres données concernent la résistance des bacilles tuberculeux aux antibiotiques. Plusieurs constatations méritent d’être soulignées. La première, surprenante et pour laquelle nous n’avons pas d’explication à proposer pour l’instant, est que la résistance secondaire, acquise après un traitement mal conduit, est aussi fréquente chez les malades atteints de tuberculose respiratoire que chez les malades atteints de tuberculose extra–respiratoire. La tuberculose extra–respiratoire étant habituellement pauvre en bacilles, les risques de sélection de mutants résistants aux antibiotiques au cours du traitement sont très réduits et donc ceux de résistance secondaire, acquise sous traitement sont en théorie très faibles. L’analyse détaillée des cas de tuberculose extra–respiratoire avec résistance secondaire devrait nous permettre de déterminer si ces cas ne correspondent pas en fait à des tuberculoses mixtes chez des sujets séropositifs VIH. Ce travail reste à faire.
La deuxième constatation est que la résistance secondaire, beaucoup plus fréquente (p=0,006) chez les malades nés hors de France (23,5%) que chez les malades nés en France (15,6%) concerne presqu’à égalité les 3 antituberculeux les plus bactéricides, INH, RMP et SM. La résistance secondaire à la SM est plus fréquente chez les malades nés hors de France vraisemblablement parce que, dans beaucoup de pays en voie de développement, l’association SM+INH est restée jusqu’à maintenant la base du traitement standard de la tuberculose. Cette supposition est en partie confirmée par le fait que chez les malades nés hors de France, 16,5% des cas déjà traités étaient porteurs d’une résistance secondaire à la SM alors qu’il n’ y a que 8,6% de résistance secondaire à la SM chez les malades nés en France. Mais, même chez les malades nés en France, la résistance secondaire à la SM, antibiotique qui n’est plus utilisé dans le traitement standard de la tuberculose depuis au moins 20 ans, est plus fréquente que la résistance secondaire à la RMP. On verra plus loin que le taux de 5% de résistance primaire à la SM chez les malades nés en France explique peut-être en grande partie le fort taux de résistance secondaire à la SM Peut être que 5% des 8,6% des résistances <<secondaires>> à la SM sont en fait des résistances <<primaires>>. Si c’était le cas, le vrai taux de résistance secondaire à la SM ne serait plus que de 3,6%.
La résistance secondaire la plus fréquente est celle qui concerne l’INH, dont le taux global est de 14,3%. Elle s’observe chez 11,6% des malades nés en France et chez 18,3% des malades nés hors de France (p=0,01). Chez les sujets nés hors de France, elle pourrait avoir avoir les mêmes causes que la résistance secondaire à la SM. Enfin, elle n’est pas plus fréquente chez les malades séropostifs VIH que chez les malades séronégatifs VIH
La résistance secondaire la plus grave est celle à l’INH + RMP, appelée multirésistance. Elle est à peine plus fréquente chez les malades nés hors de France que chez les malades nés en France. Chez ces derniers, elle est observée chez 6,1% des malades déjà traités et représente plus du tiers des résistances secondaires observées. Il en est de même chez les malades nés hors de France. Etant donné ses conséquences pour le traitement ultérieur des malades, la multirésistance mérite une surveillance étroite [31, 16] bien que sa fréquence soit stable à la Pitié–Salpêtrière de 1983 à 1995.
Le fait nouveau, et particulièrement inquiétant, est l’apparition de souches résistantes secondaires à la RMP, notamment à la RMP seule, chez les malades séropositifs pour le VIH. On peut supposer que cette résistance secondaire isolée à la RMP chez les séropositifs pour le VIH a des causes multiples : malabsorption des antibiotiques associés à la RMP [1, 28], prophylaxie antérieure anti-M.avium par la Rifabutine [3] et mauvaise adhésion au traitement des tuberculeux VIH positifs [25].
Les données concernant la résistance primaire du bacille tuberculeux aux quatres antibiotiques majeurs, indiquent que le taux de celle-ci est globalement de 6,4%, très voisin de celui qui avait été mesuré par le Centre d’Etudes sur la Résistance Primaire en France en 1964, 1967 et 1972 [5]. Durant ces années, la résistance primaire qui prédominait était la résistance à la SM : son taux était de 7,6% en 1964 ; 8,1% en 1967 et 7,4% en 1972. C’est encore elle qui prédomine actuellement avec un taux global de 5% alors que la SM n’est plus prescrite en routine depuis longtemps. Les raisons invoquées pour expliquer la persistance d’un taux élevé de la résistance primaire à la SM sont d’une part, la virulence normale des bacilles mutants résistants à la SM, par opposition à la virulence diminuée pour le cobaye des mutants résistants à l’INH et, d’autre part, la création durant les années 40 d’un important réservoir de souches résistantes à la SM en raison des monothérapies de l’époque à la SM [20]. Le maintien d’un taux élevé de résistance primaire à la SM à la Pitié-Salpêtrière pourrait être dû aussi à l’addition du taux de résistance primaire chez les malades nés en France et de celui chez les malades nés hors de France. Ce taux est de 6% chez les malades nés hors de France alors qu’il n’est que de 4% chez les malades nés en France. Enfin on peut supposer que le taux élevé de résistance primaire à la SM chez les malades nés hors de France est le reflet de la résistance secondaire fréquente à la SM (16,5%) chez ces malades.
La résistance primaire qui vient en deuxième position est la résistance à l’INH. Son taux global de 1972 à 1995 est de 3% et est resté stable durant cette période. Mesuré par le Centre d’Etudes sur la Résistance Primaire [5], il était en 1964 de 4,6% ; en 1967 de 4% et en 1972 de 4,4%. Il n’ y a donc pas eu de boulversements importants depuis 30 ans. Le taux de résistance primaire à l’INH est significativement plus élevé chez les malades nés hors de France (4%) que chez les malades nés en France (2,2%). Il est donc possible que la stabilité du taux de résistance primaire en France résulte, comme celle du taux de résistance primaire à la SM, de l’addition du taux de résistance primaire des sujets nés en France et de celui des sujets nés hors de France.
La résistance primaire à la RMP est relativement exceptionnelle. Elle n’a été observée que 7 fois en 23 ans ! Mais les 7 souches de M.tuberculosis résistantes primaires à la RMP se répartissent en 3 souches, soit 0,1%, isolées des 3062 nouveaux-cas séronégatifs VIH et 4 souches, soit 1,6%, isolées des 246 nouveaux-cas séropositifs VIH. La différence entre cas séropositifs et séronégatifs VIH est hautement significative (p=0,0008). Dans 3 cas sur 7, il s’agissait d’une résistance isolée à la RMP, dont deux chez des sujets séropositifs VIH. Comme pour la résistance secondaire, il semble donc exister une relation privilégiée entre le statut sérologique VIH et la résistance isolée à la RMP.
Les 4 cas restants correspondent à des multirésistances primaires à INH + RMP, deux d’entre elles chez 246 malades séropositifs VIH (0,8%) et deux, chez des 3 062 malades séronégatifs (0,06%). La différence est statistiquement significative (p=0,03). Chez les malades hospitalisés à la Pitié–Salpêtrière, la multirésistance primaire est donc exceptionnelle, à l’opposé de ce qui a pu être observé à New-york [11]. Son existence même est cependant préoccupante pour les trois raisons suivantes : INH et RMP sont les deux antibiotiques-clefs de la chimiothérapie moderne de la tuberculose, l’observation de quelques cas déclarés de multirésistance primaire s’accompagne certainement de nombreuses autres transmissions muettes et les raisons de la relation privilégiée qui semble exister entre résistance à RMP et statut sérologique VIH sont pour l’instant inconnues.
Annexes |
Les colorants étant les mêmes que ceux employés dans la méthode classique, la préparation est colorée à chaud par la fuchsine de Ziehl pendant 3 minutes. Elle est lavée à l’eau du robinet puis décolorée par l’acide sulfurique pendant 20 secondes. Laver à l’alcool jusqu’à décoloration complète. Laver à l’eau et recolorer par la solution de bleu de méthylène pendant 30 secondes. Laver et sécher comme précédemment.
Elles sont utilisé en méthode de diagnostic
Les produits pathologiques contaminés par des bactéries commensales doivent être débarrassées des contaminants avant d’être ensemencées. Cest le cas de tous les types de prélèvements d’expectoration: crachats, tubages gastriqures, aspirations bronchiques, lavages broncho-alvéolaires; des urines, des pus de collections ouvertes telles que les adénopathies fistulisées par exemple ou tout autre prélèvement suspect d’avoir été souillé par des germes de l’environnement. Décontamination des expectorations.
Cette méthode doit être utilisée pour la décontamination des prélèvements sur lesquels on appliquera les techniques de biologie moléculaire ou qui doivent être ensemencés sur milieu synthétique comme les milieux de Middlebrook en plus de la culture sur milieu de Löwenstein-Jensen.
Ces prélèvements sont ensemencés directement sur milieux de cultures. Le nombre de tubes de milieu doit être plus important que pour les prélèvements d’expectorations du fait de leur pauvreté en bacilles pour augmenter les chances d’isolement.
Elles permettent l’identification du M. tuberculosis
Méthode de Virtanen.
Les tubes sont disposés en position inclinée, bouchon non complètement vissé afin que l’excès de liquide s’évapore.
Après 3 à 4 jours d’incubation quand la totalité du liquide est évaporé le bouchon est vissé sans être bloqué.
La lecture est faite aux 28eme et 42eme jour d’incubation :
Tableau 6.1: Exemple de mesure de la sensibilité aux antibiotiques
Tubes témoins INH SM PAS RMP EMB (a) (b) 0,1 0,2 1 10 4 0,5 40 2 10-1 ∞1 ∞ ∞ ∞ 0 0 2 0 0 0 10-3 ∞ ∞ ∞ 300 0 0 0 0 0 0 10-5 10 30 10 5 0 0 0 0 0 0
- 1
- colonies incomptables
Pour calculer la proportion de bacilles résistants, il faut connaitre exactement le nombre total de bacilles ensemencés et le nombre de bacilles résistants (1 colonie = 1 bacille)
| = 20 |
Les résultats sont rendus après 28 jours d’incubation sur une feuille où figurent le nombre des bacilles total ensemencés le nombre des bacilles résistants à chacun des antibiotiques, la proportion de bacilles résistants et l’interprétation.
Ces résultats peuvent être réajustés au 42eme jour de culture, la technique ayant été validée pour une lecture faite après 42 jours d’incubation.
Un antibiogramme peut être fait directement sur prélèvement, si ce dernier montre au moins un bacille par champ microscopique après coloration à l’auramine. Après décontamination du prélèvement, le produit pathologique est ensemencé sur les tubes témoins et les tubes additionnés d’antibiotiques.
Les méthodes de lectures et d’interprétation sont identiques à celles de la méthose indirecte.
Dans le cas de résistance de la souche de bacilles tuberculeux à l’INH et/ou la RMP, on est amené à tester la sensibilité à des antituberculeux supplémentaires, pyrazinamide, cyclosérine, kanamycine, capréomycine, prothionamide et éventuellement les nouvelles quinolones et la rifabutine.
| cyclosérine | 30 mg/l |
| kanamycine | 20 mg/l |
| capréomycine | 20 mg/l |
| prothionamide | 20 mg/l |
| thiacetazone (TB.) | 2 mg/l |
Mycobacterium tuberculosis (Pitié Salpêtrière 1972-1995) ------------------------------------------------------------------------------ 1- num<idnum> Année de la fiche ## 2- Demographie : Nom <A > Prenom<A > sexe <A> DN <dd/mm/yy> Age ## Service d'hospitalisation # Pays de naissance # 3- Statut VIH # T4/ml ### 4- Histoire de la tuberculose ( classification OMS ) OMS # *Nouveau cas : TB chez un malade jamais encore traité ou traité depuis moins d'un mois. *Rechute : malade redevenu culture positive apres avoir été considéré comme guéri à la suite d'un épisode thérapeutique antérieur. *Echec : malade à culture positive 5 mois ou plus apres un debut thérapeutique. *Chronique : malade resté culture positive apres au moins un retraitement. 5- Localisations | Examen microscopique | Culture la respiratoire, LCR | (a été + au moins 1 fois | plus riche gg cervicaux,os,etc | dans la localisation) | dans la localisation Localisation1 # microscope1 # culture1 # Localisation2 # microscope2 # culture2 # Localisation3 # microscope3 # culture3 # Localisation4 # microscope4 # culture4 # Localisation5 # microscope5 # culture5 # 6- Identification : Idsouche # 7- Date du premier prelevement positif : Dateprel <dd/mm/yy> 8- Antibiogramme : atbdirect # SENSIBLE à tous les antibiotiques testés : SATOUT # INH<A> NIVINH# SM <A> PAS <A> RMP<A> EMB<A> CS <A> KA <A> CAP <A> THIO <A> TB1<A> PZA<A> PZAse # FLUO<A> CMIFLUO ## (CMI : Oflo inf à 4mg/l=S, Peflo inf à 32mg/l=S, Sparflo inf à 1mg/l=S) 9- Conclusion clinique : Détail sur Tuberculose ## Localisation de la tuberculose # Comment<A >
Figure 6.1: Le masque de saisie des fiches des patients
to 15cm La recrudescence mondiale de la tuberculose et la dissémination inquiétante des souches de Mycobacterium tuberculosis multirésistantes aux antibiotiques nous ont conduit à étudier l’évolution du nombre et de la nature des cas de tuberculose bactériologiquement confirmée hospitalisés à la Pitié–Salpêtrière entre 1972 et 1995, ainsi que l’évolution de la résistance aux antibiotiques chez ces mêmes cas. Les méthodes de culture, d’isolement, et d’identification de M.tuberculosis ainsi que la mesure de la sensibilité aux antibiotiques (par la méthode des proportions) sont restées similaires pendant toute la période d’étude. Les données concernant les antécédents thérapeutiques du malade et la localisation de la tuberculose, ont été recueillies prospectivement au cours de la période d’étude sur un formulaire standardisé. L’ensemble des informations bactériologiques et cliniques a été informatisé et analysé avec le logiciel Epi Info version 6 (CDC, Atlanta, USA).
Entre 1972 et 1995, 4 436 cas de tuberculose à culture positive ont été hospitalisés à la Pitié–Salpêtrière. Entre 1972 et 1983, le nombre des cas hospitalisés a baissé annuellement de 9,8% puis de 0,07% entre 1983 et 1995. L’augmentation du nombre des cas de tuberculose chez les sujets séropositifs pour le VIH (3 cas en 1983, 25 cas en 1995) ne rend compte que partiellement du ralentissement de la régression annuelle des cas observés entre 1983 et 1995.
La majorité des cas de tuberculose sont de localisation respiratoire (77,3%). Les sujets séropositifs pour le VIH ont significativement plus de localisations mixtes (20,1%) que les malades séronégatifs pour le VIH (5,2%) et les localisations extrarespiratoires sont plus souvent à examen microscopique positif chez les sujets séropositifs pour le VIH que chez les sujets séronégatifs (p<0,001).
La proportion de malades jamais traités auparavant est de 80,6%. Chez ces malades, le taux de résistance primaire est de 6,4%. Seul le taux de résistance primaire à la rifampicine est plus élevé chez les malades séropositifs pour le VIH (1,6%) que chez les malades séronégatifs (0,5%). Le taux de résistance primaire à la streptomycine est resté stable de 1972 à 1995 (5%).
La proportion de malades déjà traités est de 19,4%. Chez ces malades, le taux de
résistance secondaire est de 18,8%. Seul le taux de résistance secondaire à la
rifampicine est plus élevé chez les malades séropositifs pour le VIH (24,3%) que
chez les malades séronégatifs (8,3%, p=0,02).
| Mots clés :Tuberculose ; Épidémiologie ; |
| Antibiotiques ; Résistances ; Sida ; Epi–Info |
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